Prozápalové prostredie môžu spúšťať i iné enviromentálne vplyvy cestou nešpecifickej zápalovej reakcie a cez cytokíny porušiť hematoencefalickú bariéru a aktivovať inátne imunitné bunky CNS a perivaskulárne makrofágy. Ako je známe, ľudia z oblastí s nízkou SM prevalenciou, ktorí sa presťahujú (v mladom veku) do oblasti s vysokou prevalenciou SM, nadobudnú jej vysoké riziko. Práve preto sa intenzívne hľadajú vonkajšie a environmentálne faktory zodpovedné za zvýšenie rizika vzniku ochorenia. Z environmentálnych faktorov,  ktoré sa  považujú za spúšťače ochorenia  a priamych aktivátorov autoreaktívnych T buniek, sa najčastejšie citujú vírusové a iné mikrobiálne agens, ktoré pôsobia cestou molekulárnej mimikry. Početné vírusy obsahujú proteíny, ktoré majú príbuznú štruktúru s principiálnym autoantigénom pri SM – myelínovým bázickým proteínom (MBP). Ide o vírus osýpok, CMV, EBV, HBV, HSV, humánny herpetický vírus 6 alebo 7, koronavírusy a iné. Vzťah medzi vírusmi a SM podporujú aj údaje, že vírusové infekcie často predchádzajú ataku ochorenia. (Buc, 2013) SM sa teda radí k autoimunitným ochoreniam, aktivované bunky imunitného systému poškodzujú telu vlastný myelín, predpokladá sa, že tieto lymfocyty sa predtým stretli s myelínu podobným antigénom a neskôr nesprávne reagujú proti vlastnému organizmu. Istá podobnosť s myelínom sa našla napríklad i v proteínoch mlieka. K ďalším environmentálnym faktorom, ktoré majú dokázaný vplyv na výskyt  SM, patrí deficiencia vitamínu D,  fajčenie a obezita. Vitamín D má okrem vplyvu na kostný metabolizmus mnoho ďalších funkcií, v neposlednom rade významne reguluje imunitné funkcie. Vyššie hladiny vitamínu D sú asociované s redukciou rizika vzniku ochorenia SM a so zníženou klinickou aktivitou ochorenia, vrátane zníženia rizika relapsu a zníženej aktivity ochorenia na MRI. Aktívna forma vitamínu D hrá dôležitú úlohu v aktivácii a proliferácii lymfocytov, makrofágov, dendritických buniek, diferenciácii Th lymfocytov, v produkcii špecifických protilátok a v celkovej regulácii imunitnej odpovede. (Sintzel et al, 2018) Fajčenie je dokázaným rizikovým faktorom vzniku ochorenia SM a jeho progresie. Mechanizmus, akým fajčenie ovplyvňuje priebeh ochorenia nie je známy, zdá sa že škodlivý je cigaretový dym, nie nikotín. Za potenciálne škodlivú molekulu sa považuje voľný radikál oxid dusnatý- NO. Fajčenie má vplyv na metyláciu DNA, epigenetické zmeny a tým ovplyvňuje transláciu génov. Štúdie s laboratórnymi zvieratami poukazujú na vplyv cigaretového dymu na viacero aspektov imunitného systému.  (Handel et al. 2011) Obezita ako rizikový faktor rozvoja SM bola preukázaná v štúdii u adolescentov (Munger, 2013), zvýšené BMI sa ukazuje ako rizikový faktor i u nórskych mužov (Cortese et al. 2018). Obezita je definovaná ako akumulácia bieleho tukového tkaniva, ktoré pôsobí ako endokrinný orgán a produkuje prozápalové faktory ako sú leptín, TNF a interleukín 6. Tieto signálové molekuly zápalu majú vplyv na CD4 T lymfocyty. Štúdie na laboratórnych zvieratách ukázali, že diétou indukovaná obezita má vplyv na Treg a zvlášť indukuje Th17 (Haase et al. 2018). Existuje i teória vysvetľujúca, prečo by SM mohlo byť chronické metabolické ochorenie, špecificky poruchou lipidovej homeostázy, podobne ako je tomu v prípade aterosklerózy. (Corthals 2011) Najnovšie sa do popredia vedeckého záujmu dostáva vplyv zloženia črevného mikrobiómu na autoimunitný systém a rozvoj autoimunitných ochorení. (Mielcarz a Kasper 2015).  Zloženie črevného mikrobiómu u každého jedinca závisí hlavne od zloženia jeho stravy, ktorá hrá dôležitú úlohu v kolonizácii, dozrievaní a stabilite črevnej mikroflóry.  Experimenty na laboratórnych zvieratách i u ľudí jasne ukazujú na to, že zmeny v diéte pomerne rýchlo menia štruktúru črevného mikrobiómu. Z experimentov vyplýva, že samotné pridanie saturovaných tukov do stravy experimentálnych zvierat signifikantne mení zloženie mikrobiómu v prospech bakteriálnych kmeňov s prozápalovou aktivitou, podobné zmeny boli popísané u ľudí s vysokokalorickou stravou bohatou na saturované tuky a u pacientov s SM. (Bhargava a spol. 2014). Menšie štúdie poukazujú na rozdiely v zložení črevného mikrobiómu pacientov s SM v porovnaní so zdravou populáciou. V etiopatogenéze sa skúma vplyv zníženej produkcie mastných kyselín s krátkym reťazcom (SCFA) v čreve pri nepriaznivom zložení črevnej flóry, nakoľko SCFA majú protizápalový efekt ako lokálne v čreve tak i systémovo po vstrebaní sa do krvného obehu. Dokumentovaný je i priaznivý vplyv SCFA  na priebeh EAE.  Z výsledkov mnohých prác vyplýva, že črevná dysbióza, väčšinou vyvolaná nutričnými faktormi, môže meniť rovnováhu medzi T-reg a Th17 lymfocytmi a spúšťať pro-zápalové mechanizmy, ktoré môžu prispievať k patogenéze SM. (Van den Hoogen et al. 2017, Haase et al. 2018)